１）定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ、metered dose inhaler）
気管支喘息治療薬として常用されるのはβ−交感神経刺激剤、テオフィリン、ＤＳＣＧ(disodium cromoglycate)、吸入ステロイド剤などである。β−交感神経刺激剤の副作用は手指振戦、心悸亢進などである。吸入薬よりも経口薬でより頻度が高い。吸入療法では吸入器具、吸入液の添加物、浸透圧なども考慮する。テオフィリンは嘔気などの副作用の出現と臨床効果を観察し、血中薬物濃度モニタリング（ＴＤＭ）を行いながら使用する。ＤＳＣＧは確実な吸入指導が必要であり吸入時の咳と咽喉頭の刺激感を認めることがあるが、安全性は高く評価されている。吸入ステロイド剤の副腎皮質系機能や身長に対する影響は、通常の使用量では許容範囲内とされている。
はじめに
喘息発作の治療には水分補給や腹式呼吸の指導とともに薬物治療として、β−交感神経刺激剤の吸入や内服が広くおこなわれている。またテオフィリンの内服や静注も主に中発作以上の時に施行されている。
喘息発作の予防には環境からの坑原除去指導、鍛錬指導、心理面も考慮した日常生活指導が重要であり、そのうえで予防的薬物療法の適応を考える。私たちの施設での外来通院喘息児の約70％は予防的な薬物投与を行っていないが、約30％の症例に、DSCG（インタ−ル）、テオフィリンＲＴＣ（round the clock）療法などの薬物治療を併用している。以上のような喘息発作の治療や予防に、日常の診療でよく使用される抗喘息薬の副作用、注意点をまとめた。
１）定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ、metered dose inhaler）
英国における人口10万人対死亡率は1960年に2.60であったが1965年には4.35にまで増加した。一方1961年からエピネフリンとイソプロテレノ−ルのＭＤＩが使用されるようになっていたので喘息死とＭＤＩの過剰使用との関連が考えられた(1)。しかしその後1965年以降の英国における喘息死亡率とＭＤＩの販売量の関係、また他の国における同様の検討や死亡例の臨床的な検討から上記の直接の関係に否定的な報告もなされた。
多くの場合、喘息死は喘息の予防的治療の不足、喘息発作時の治療の遅れおよび不適切な治療と関連すると考えられる。このことをふまえて、吸入療法とくにＭＤＩの適応を考えるべきである。
ＭＤＩを発作時に家庭など病院外で使用するために処方する場合には、吸入回数と間隔を患児および保護者に示すとともに、ＭＤＩに過度に依存して医療機関の受診が遅れないようにも指導しなければならない。（註１）
２）吸入療法
喘息発作時にβ−交感神経刺激剤の吸入が広く行われている。器具はＭＤＩとネブライザ−があり、ネブライザ−は主に病院で使用される。サルブタモ−ル吸入液（ベネトリン）、プロカテロ−ル吸入液（メプチン）ではどちらも１回 0.1-0.4 cc 使用する。まれにではあるがネブライザ−吸入後にかえって発作が重症化し危険を感じることがある（paradoxical bronchoconstriction）。私達はこの点について1989年にアンケ−トを日本小児アレルギ−学会員のいる全国の410病院に送付し、315病院（76.8％）から回答を得た。その結果paradoxical bronchoconstrictionを経験したと答えたのは59病院約123例であった(2)。
paradoxical bronchoconstrictionの原因の１つは、薬剤または添加物によるアレルギ−反応である。吸入薬に添加してある亜硫酸塩は防腐剤として広く食品に使用されているが、喘息発作の原因となる可能性がある。またパラベン類はアスピリン喘息の発作誘発物質として知られている。
次に吸入液の浸透圧を考える。喘息患者は超音波ネブライザ−による蒸留水の吸入により気道収縮をきたし、このことは気道過敏性検査にも応用されている(3)。したがって低浸透圧の吸入液を使用する場合には生理食塩水を加え、より生理的な浸透圧に近づけることが処方薬剤の吸入量を確実にする意味もあり望ましいと考える。
さらに吸入後の換気−血流不均等によるＰＯ２の低下も考えられる。中発作以上の時に吸入する場合には酸素投与も同時に行う。このときパルスオキシメ−タ−による SpO２ のモニタ−は簡便かつ有用である。
ネブライザ−吸入の器具はジェットネブライザ−、超音波ネブライザーなどがある。超音波ネブライザ−は発生した粒子のうち0.5μ前後の細かすぎる粒子の発生が多く長時間過量に吸入した場合には肺胞レベルの過給水が起こる可能性がある。また薬剤の変化がおこることがある。
喘息発作の予防のため非発作時にも１日２−４回β−交感神経刺激剤をＭＤＩまたはネブライザ−で定期的に吸入する regular use が重症例に用いられることがある。この場合長期間の使用による耐性（tachyphylaxis）が問題になる。Repsherらは成人にアルブテロ−ルを１３週間連続使用し、気管支拡張作用からみて耐性は生じるものの臨床的には問題にならない程度であると報告しているが(4)、今後もきめ細かい検討が必要である。（註２）
３）経口投与
経口投与の場合は吸入よりも、より気管支末梢での拡張作用が期待できるとされている。全身的な副作用は吸入より多い。ベネトリン吸入液の副作用は2,508例中70例（2.79%）でおもなものは手指振戦（0.64%）、心悸亢進（0.88%）、頭痛（1.04%）であるが、ベネトリン錠の副作用は7,654例中330例（4.31%）で手指振戦（1.65%）、心悸亢進（1.38%）、頭痛（0.65%）と手指振戦、心悸亢進が多い。ベネトリンシロップの副作用が7275例中65例（0.9%）で手指振戦（0.2%）、心悸亢進（0.3%）、頭痛（0.2%）と錠剤より少ないのは乳幼児では訴えがすくないからと考えられる。
４）エピネフリン（ボスミン）皮下注
0.005 ml/kg 使用するが、副作用として、ときに不整脈、顔面紅潮・蒼白。めまい、不安、振戦。過敏症や過量投与でときに心室細動がみられる。副作用は通常軽度であるが、エピネフリン皮下注を誘引として心停止をきたした症例が報告されている(5)。
５）イソプロテレノ−ル持続点滴療法
人口呼吸を考えるような喘息重積時にイソプロテレノ−ルの持続点滴療法の適応が考慮されることがある。この場合は必ずハ−トモニタ−を使用し、ＩＣＵに準じた観察を前提とする。点滴が一時的に中断されたときに急激な発作の増悪をきたすことがあるので、点滴は２箇所から行う。症例報告ではあるが、一過性心筋壊死による死亡例があるので(6)、特に心筋障害に注意が必要である。最近、イソプロテレノ−ル持続吸入療法が試みられているが、この場合も同様な注意が必要である。
２、テオフィリン
１）蛋白結合率と副作用
キサンチン系薬剤のテオフィリンは喘息発作の治療と予防に有効な薬剤であり、その薬理作用は遊離型テオフィリンによっている。テオフィリンの蛋白結合率は約 55% であり、残りの 45% が遊離型である。遊離型テオフィリンは血清アルブミン値の低下または血液PHの低下により上昇し、血清アルブミン値 2.0 g/dl で 58%PH 7.1 で 52% となる(7)。したがって腎疾患などを合併して血清アルブミン値が低下している場合、大発作で血清 PH が低下した場合にはより中毒症状をおこしやすくなるので注意が必要である。
この遊離型の存在を考慮の上で、総テオフィン血中濃度（以下テオフィリン血中濃度）と効果、副作用を考える。有効血中濃度と副作用発現濃度とが近接し、個人差も大きいので血中濃度を測定し、臨床薬理学的な解析を行う血中薬物濃度モニタリング（ＴＤＭ）が必須である。
嘔気、嘔吐、頭痛、不穏、頻脈、過呼吸などの副作用は血中濃度が 20 μg/ml 以上で頻度が高いが、20μg/ml 以下でも血中濃度を急速に増加した場合には一過性に嘔気、嘔吐、不眠、不穏、頭痛などがみられる。私達はテオフィリンＲＴＣ療法中に副作用症状を訴えた場合の62回に血中濃度の即時測定を行い、20回(33%)で投与量の減量ないし休薬を行った。血中濃度測定後投与量の調整を行った回数の全測定回数に対する頻度は2%であった。
重篤な副作用はけいれんと不整脈であり血中濃度が 39 μg/ml を越えた場合に頻度が高まる(8)。けいれんは前触れなく突然に起こることがあるので特に注意が必要である。重篤な副作用が起こった時には、血液吸着法もしくは経口活性炭投与が有効である（成人で活性炭 30g を２時間おきに投与）(9)。
２）テオフィリンの代謝
テオフィリンの肝臓での代謝は個人差が著しく、年齢、肥満、食事、習慣、併用薬剤、合併疾患の影響を受け変化する。併用薬剤ではエリスロマイシン、シメチジンなどの併用で血中濃度が上昇し、フェノバルビタ−ルなどの併用で血中濃度が低下する。またインフルエンザ等の急性ウイルス疾患でも血中濃度が上昇するので急性ウイルス疾患を合併し嘔気を訴えた時には血中濃度を即刻測定し、投与量の再検討をおこなう必要がある。
３）喘息発作時の投与
喘息発作時に β−交感神経刺激剤の吸入が広く行われているが、効果が不十分な時にはアミノフィリンの静注を行う。アミノフィリンのテオフィリン含有率は 80% である。点滴静注で30分以上かける。また持続点滴中に詳細が不明の理由で血中濃度が変動することがあるので持続点滴中は治療効果と副作用の発現に注意し適時血中濃度を測定した上で、投与量の調整を行う。このために血中濃度即時測定システムが前提と考える。
４）テオフィリンＲＴＣ療法
テオフィリンＲＴＣ療法は徐放性のテオフィリン製剤（テオドール、テオロング、スロービット、ユニフィル等）を１日１回もしくは２ー３回定時に規則的に服用し、喘息発作の予防をはかる療法である。同一投与量を３日以上続け定常状態で血中濃度を測定し、投与量の調節を行う。ＲＴＣ療法中の血中濃度の血中濃度の変動は昼間と夜間で差があり、夜間に最低値となることが多い。またテオド−ル錠によるＲＴＣ療法では最高血中濃度と最低血中濃度との差は 5-7 μg/ml であった。
５）長期テオフィリンＲＴＣ療法
薬物血中濃度モニタリング（ＴＤＭ）にもとずいたテオフィリンＲＴＣ療法の導入は喘息治療に画期的であり患者の生活の質的向上に大きな恩恵をもたらした。しかしながら長期のテオフィリンＲＴＣ療法が学習や行動に影響をおよぼしたとする報告もある(10)。学習、行動、成長に影響はないとする報告もあるが、より一層の検討が必要である。
免疫系に及ぼす影響をみる目的で６か月以上ＲＴＣ療法を行った患者で、血清免疫グロブリン値、末梢血リンパ球サブセット、リンパ球芽球化反応を調べたところ、対照群と差がなかった(11)。免疫学的な見地からも注意深い観察が望まれる。
３．抗アレルギ−剤
１）ＤＳＣＧ（disodium cromoglycate,インタ−ル）
1967年に紹介されて以来、喘息発作の予防に欠かせない薬剤として、有用性、安全性については高く評価されている。運動前に使用することにより、運動誘発喘息にも有用である。１日３ー４回、１回１カプセルを専用の吸入器で吸入するので、確実な吸入指導が必要である。吸入時の咳と咽喉頭の刺激感がみられることがある。症例報告としてはＰＩＥ症候群や気管支収縮(12)があるが、頻度は 0.01% 未満とされている(13)。
２）経口抗アレルギ−剤
近年化学伝達物質遊離抑制作用を持つ経口抗アレルギ−剤の開発が加速され、急速に研究室内での知見が集積されてきている。小児気管支喘息に対する適応がわが国で認可されている経口抗アレルギ−剤は、酸性のものはトラニラスト（リザベン）であり、アルカリ性のものはケトチフェン（ザジテン）、アゼラスチン（アゼプチン）、オキサトマイド（セルテクト）である。喘息発作の予防を目的として、またアレルギ−性鼻炎やアトピ−性皮膚炎を合併している場合にはそれらに対する有用性も期待して、軽症または中等症の患者に使用されている。
使用されてからの年数が浅く、適応となる症例、投与期間などを継続して検討する必要がある。
リザベン（錠、細粒、ドライシロップ）の副作用は 20,809 例中 304 例（1.46%）で、悪心（0.22%）、腹痛（0.21%）、胃部不快感（0.16%）、発疹（0.15%）、まれに血尿、頻尿、排尿痛もみられる。臨床検査値の変動としてＧＯＴ上昇（0.59%）、ＧＰＴ上昇（0.64%）、アルカリフォスファタ−ゼ上昇（0.41%）などである。
ザジテン錠の副作用は 16,326 例中 928 例（5.7%）である。眠気（4.7%）、倦怠感（0.4%）、口渇（0.2%）などで、抗ヒスタミン作用による眠気が多い。ザジテンシロップでは、眠気の頻度は 1.7% となり、小児では訴えが少なくなる。
他のアルカリ性の経口抗アレルギー剤の
眠気はアゼプチン（錠、細粒）では 1.89% 、セルテクト（錠、成人での検討）では10.6% と報告されている。
４．ステロイド剤
１）静注ステロイド剤
静注ステロイド剤は重症喘息発作や喘息重積時に用いられる。通常プレドニゾロン 1-2 mg/kg/day が使用されるが、より早期な効果発現を期待する場合にはヒドロコルチゾンを初回 7mg/kg 使用し、３時間ごとに 3mg/kg 追加する。短期使用が原則である。
まれにではあるが、ヒドロコルチゾンやメチルプレドニゾロンの静注により喘息発作が誘発されたと報告されている(14)。原因としてステロイド剤自体もしくはパラベン類などの添加物が考えられる。
２）吸入ステロイド剤
吸入ステロイド剤のベクロメサゾンエアゾル（アルデシン、ベコタイド）は主として重症例の喘息発作予防に用いられる。小児では１日４吸入（200 μg）から８吸入（400 μg）使用されるが、さらに高用量で使用されることもある。
５歳以下、感染症合併時の使用には注意が必要である。副作用はベコタイドインヘラ−で5,553例中257例（4.6%）であり、主なものは、咽喉頭刺激症状（2.5%）、嗄声（0.9%）である。ときに口腔カンジダ症をきたすので、吸入後にうがいが必要である。下垂体、副腎皮質系機能への影響や身長に対する影響は、通常の使用量では許容範囲内とされている(15)。
３）経口ステロイド剤
小児科領域で経口ステロイド剤が適応になることは、β−交感神経刺激剤の改良やテオフィリンＲＴＣ療法、さらには吸入ステロイド療法の導入により、極めて限られるようになった。適応は他の薬物療法が無効な重症例であるが、その前に施設入院療法の適応を考える。長期にわたる経口ステロイド剤の投与は下垂体、副腎系の抑制のみならず、成長抑制も引き起こす可能性がある。
５ 抗コリン剤
抗コリン剤としては臭化イプラトロピウム（アトロベント）が使用されている。気道の過敏性がより亢進している症例に効果を期待する。禁忌はアトロピン過敏症、緑内症で、副作用は11,130例中214例（1.92%）である。ときに頭痛、嘔気、心悸亢進、口内乾燥などがみとめられる。
文献
(1)Inman WHW et al:Rise and fall of asthma mortality in England and Wales in relation to use of pressurised aerosols. Lancet 2: 279-285,1969
(2)豊島協一郎：Paradoxical broncho-constric tion についての調査．第26回日本小児アレルギ−学会、大阪市、1989
(3)BaBa Y et al:Bronchoconstrictive effect of ultrasonic nebulized distilled water on asthmatic children. Journal of Asthma 26: 299-307,1989
(4)Repsher LH et all:Assessment of tachyphy laxis following prolonged therapy of asthma with inhaled albuterol aerosol.
Chest 85: 34-38,1984
(5)山本淳ほか：エピネフリン皮下注射を誘因として心停止をきたした気管支喘息の３例．
第25回日本小児アレルギ−学会、名古屋市、1988
(6)Wood DW et al:Intravenous isoproterenol in the management of respiratory failure in childhood status asthmatics. J Allergy Clin Immunol 50: 75-81,1972
(7)服部久子ほか：気管支喘息患者における血清freeテオフィリンに関する検討．アレルギー、40: 597-604, 1991.
(8)Baker MD:Theophylline toxicity in children.J Pediatr 109: 538-542,1986
(9)岡庭孝：経口活性炭投与により治療したテオフィリン中毒の１症例．治療学 18: 151-153, 1987
(10)Furukawa CT et al:Leaning and behavior probrems assosiated with theophyllin therapy. Lanset 1: 621,1984
(11)土居 悟ほか：テオフィリンＲＴＣ療法の免疫系におよぼす影響。アレルギ−：38:777 (abst),1989
(12)林田道昭ほか：インタ−ルによりアレルギ−性気管支収縮をきたした小児気管支喘息の１例．治療学10:770-772,1983
(13)Murphy S:Cromolyn sodium;Jenne JW(ed), Drug therapy for asthma, Marcel Dekker Inc, p681,1987
(14)Dajani BM et al: Bronchospasms caused by intravenouse hydrocortisone sodium succinate(Solu-Cortef)in aspirin-sensitive asthmatics.J Allergy Clin Immunol 68: 201-204,1981
(15)林田道昭ほか：喘息児に対する長期ベクロメサゾン吸入療法の有効性と身長及び副腎皮質機能への影響．アレルギー、42(1): 1-8, 1993.
註１：β−交感神経刺激剤の定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ、metered dose inhaler）の項は、喘息死が喘息の予防的治療の不足、喘息発作時の治療の遅れおよび不適切な治療と関連すると考えられ、ＭＤＩに過度に依存することは危険なため、若干の字句の補足を行った。(1997.6.28)
註２：現在ではβ−交感神経刺激剤のみを定期的に吸入する regular use は好ましくなく、必要時に用いる on demand が推奨されている。(1997.6.28)